大业十四年（618年），武贲郎将司马德戡领兵造反，拥立宇文化及为首领，在江都缢死了隋炀帝，另立秦王杨浩，宇文化及自称大丞相，随后率军十万向西而去。宇文化及先前深受隋炀帝信任。不过，人们都在思考，他为何要发动兵变，并弑杀隋帝呢？
一
隋炀帝上位后，横征暴敛，三番五次征讨高句丽，大兴土木修建大运河，常年巡游各地，使得隋朝国力迅速枯竭，各地民变不断。杨玄感造反后，关陇贵族对隋帝日益不满，国家已是风雨飘摇。到616年，隋帝不顾群臣劝阻坚持游幸江都，此时中原已经大乱，他彻底没打算回师，甚至想迁都丹阳，只在江东偏安。许多史家认为，这一决定加剧了护卫军的离心。宇文化及面对大势所趋，也只得转变立场，站在了隋帝的对立面。
二
江都兵变起因，很大程度上与骁果军的归乡愿望有关。这支由隋帝亲自统领的护卫军，多是关中人，原本只充任护卫任务，并未打算久留江都。得知隋帝不回北方，这些人思乡之情愈发强烈。零星逃亡后，隋帝下令处死逃兵，反而逼得士兵纷纷结伴谋反。司马德戡等将领的家属都在关中，既怕逃亡被杀，又担心家眷受到牵连，于是联合策划集体逃亡。而宇文化及虽受隋帝宠信，却不敢得罪手握兵权的将领。
三
司马德戡等将领谋反时，宇文化及的弟弟宇文智及（实际策划者）出来劝说，认为单纯逃走仍会被各地追杀，不如趁乱起兵推翻隋帝，成就一番事业。这是更为实际的选择。但问题随之而来，究竟由谁来当领袖？宇文化及出身关陇著名武将世家，祖父宇文盛是北周名将，父亲宇文述是隋朝开国功臣，协助隋帝夺取皇位，他自然是合适的人选。不过，不同于文艺作品中的描绘，宇文化及性格怯懦，起初得知被推举为首领时，吓得"色动流汗"，毫无心理准备。但在众将士压力下，他只能硬着头皮接受。
四
虽然最初是被动卷入江都兵变，但成为叛军首领后，宇文化及逐渐生出了自己的野心。当时隋朝已在各地起义的冲击下摇摇欲坠，只要弑杀隋帝，他就能割据一方。在至高权力的诱惑下，他毫不犹豫地背叛了隋帝。最终在618年三月，宇文化及率军攻入江都宫，缢死了隋炀帝，正式发难。他未立刻称帝，而是先立杨浩为傀儡，后来兵败魏县时，干脆毒死了杨浩自立为帝，国号许，显示了他逐渐膨胀的称帝欲望。但因为他实力不济，最终还是败给了窦建德。